由蒙特利爾大學(xué)的Michel Desjardins博士和蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所的Heidi McBride博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)和帕金森氏病相關(guān)的兩個(gè)基因是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。這為帕金森氏病可能是自體免疫性疾病提供了直接的證據(jù)。相關(guān)研究6月23日在線發(fā)表在Cell上。
帕金森氏病與遺傳因素有一定關(guān)系，分常染色體顯性遺傳和隱性遺傳兩種類型。其中常染色體隱性遺傳早發(fā)性帕金森綜合癥有三種基因型，分別是PINK1，Parkin和DJ-1?；蛲蛔儾恢灰?jiàn)于家族性帕金森病，散發(fā)性帕金森病種也存在PINK1 和Parkin的基因突變。發(fā)生在帕金森病中的神經(jīng)退化通常是被認(rèn)為的線粒體功能障礙引起的，之前發(fā)表在Cell Death & Disease文章（詳細(xì)）則是認(rèn)為其是由于細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。同樣是PINK1 和Parkin基因的突變，在這篇Cell發(fā)表的文章中被證實(shí)參與免疫系統(tǒng)的作用。
PINK1 和Parkin失調(diào)導(dǎo)致抗原的呈遞
利用細(xì)胞和小鼠的模型，研究團(tuán)隊(duì)表明由這兩個(gè)基因產(chǎn)生的蛋白，稱為PINK1和Parkin，對(duì)于細(xì)胞防止免疫系統(tǒng)的檢測(cè)和攻擊是必需的。當(dāng)PINK1和Parkin功能失調(diào)時(shí)（這是在部分帕金森患者出現(xiàn)的狀況），細(xì)胞將在其表面呈遞來(lái)源于線粒體的部分蛋白作為抗原。這些抗原在細(xì)胞表面的存在導(dǎo)致了被稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的激活。這些T細(xì)胞可以進(jìn)入大腦，有能力摧毀在表面上展示線粒體抗原的細(xì)胞。
帕金森是由于大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的死亡所引起的。由于PINK1和Parkin基因的功能失調(diào)而過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)可以解釋為什么在帕金森氏癥患者的多巴胺神經(jīng)元死亡。這表明，帕金森可能是許多自身免疫性疾病包括多發(fā)性硬化癥，1型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等中的一種。自身免疫性疾病是指機(jī)體自身免疫系統(tǒng)攻擊健康細(xì)胞。
自身免疫系統(tǒng)攻擊引起帕金森氏病
研究人員懷疑線粒體——細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)生產(chǎn)能量和其他代謝產(chǎn)物的細(xì)胞器，在帕金森中發(fā)揮作用。人們普遍認(rèn)為，線粒體在帕金森患者中受損，導(dǎo)致破損線粒體的毒性積聚，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。然而，盡管這有效地發(fā)生在動(dòng)物模型中，卻一直難以提供證據(jù)來(lái)表明。
文章的第一作者Diana Matheoud博士說(shuō)：“臨床醫(yī)生已經(jīng)表明在帕金森患者的大腦中免疫系統(tǒng)是激活的。我們的研究演示了免疫系統(tǒng)的攻擊可能是負(fù)責(zé)疾病過(guò)程中多巴胺神經(jīng)元的破壞。目前我們正測(cè)試在小鼠中是否是自體免疫機(jī)制導(dǎo)致了多巴胺神經(jīng)元的損失，以及發(fā)展體系來(lái)擴(kuò)大我們對(duì)人類神經(jīng)元的研究。”
McBride說(shuō)：“抗原呈遞不被認(rèn)為在帕金森的疾病中發(fā)揮直接作用。雖然大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室都遵循‘有毒的線粒體’模型的線索，我們的路徑導(dǎo)致我們從一個(gè)不同的角度觀察帕金森氏病。我們的方法集中在免疫系統(tǒng)，這帶領(lǐng)我們走了一條不同的道路，讓我們能夠觀察到自身免疫可能在疾病的進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。”
該機(jī)理的發(fā)現(xiàn)可以為開(kāi)發(fā)藥物提供依據(jù)
現(xiàn)在，兩個(gè)關(guān)鍵基因參與帕金森氏病和自身免疫性機(jī)制病理的聯(lián)系已經(jīng)建立了，下一步是開(kāi)發(fā)藥物，限制線粒體抗原的表達(dá)。值得注意的是，線粒體抗原的機(jī)制，提出涉及囊泡形成的過(guò)程中（最初由McBride組所描述），為開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)阻止這個(gè)過(guò)程的發(fā)展提供了分子靶點(diǎn)。
Desjardins說(shuō)：“研究人員的研究結(jié)果也可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)于其他疾病更好的治療。我們認(rèn)為，我們的研究是范式的轉(zhuǎn)化，因?yàn)槲覀円呀?jīng)確定了一種新的生物途徑，這種途徑將線粒體關(guān)聯(lián)到帕金森疾病中的免疫機(jī)制。這將為使用基于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的療法創(chuàng)造了可能。有趣的是，PINK1和Parkin在限制線粒體抗原的表達(dá)方面所起的作用不僅可以調(diào)節(jié)影響帕金森綜合癥的過(guò)程，也可能影響其他自身免疫性疾病如糖尿病、狼瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化，其中已被觀察到和線粒體抗原表達(dá)相關(guān)。”
前太平洋帕金森研究中心的主任，英屬哥倫比亞大學(xué)的Jon Stoessl教授評(píng)論說(shuō)：“這篇文章表明了一種全新的機(jī)制，隱性的、遺傳的突變可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。在帕金森氏病中炎癥所潛在的作用已經(jīng)引起了很大興趣。Parkin和PINK1以往的研究主要集中在對(duì)線粒體基本功能的阻斷上。現(xiàn)在的研究結(jié)果表明帕金森綜合癥和自體免疫疾病可能是相關(guān)的，他們提出了一個(gè)完全新的方法來(lái)發(fā)展靶向治療。我們應(yīng)該記得這還是帕金森氏病的部分原因，顯性遺傳性和散發(fā)性疾病的關(guān)系還有待確定。